《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》血液制品附錄(修訂稿征求意見稿)

為全面落實血液制品上市許可持有人產(chǎn)品質量安全主體責任，加強對血液制品質量的監(jiān)督管理，全面提升血液制品生產(chǎn)、檢驗環(huán)節(jié)信息化水平，國家藥監(jiān)局對《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》血液制品附錄進行了修訂，現(xiàn)向社會公開征求意見。請于2024年1月5日前將有關意見通過電子郵件反饋至jianguansanchu@nmpa.gov.cn，郵件標題請注明“血液制品附錄有關意見反饋”。

國家藥監(jiān)局綜合司

2023年12月22日

1.《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》血液制品附錄(修訂稿 征求意見稿)>>>商務洽談，點此處，在線咨詢

第一章 范 圍

第一條 本附錄所稱血液制品，特指人血漿蛋白類制品。本附錄適用于人血液制品的生產(chǎn)管理、質量控制、貯存、發(fā)放、運輸和處理。

第二條 本附錄中的血液制品生產(chǎn)包括從原料血漿接收、入庫貯存、復檢、血漿組分分離、血液制品制備、檢定到成品入庫的全過程。

第三條 生產(chǎn)血液制品用原料血漿的采集、檢驗、貯存和運輸應當符合《中華人民共和國藥典》中“血液制品生產(chǎn)用人血漿”的規(guī)定和《單采血漿站質量管理規(guī)范》的規(guī)定。

第四條 血液制品的管理還應當符合本規(guī)范及其他適用附錄和國家相關規(guī)定。

第二章 原 則

第五條 原料血漿可能含有經(jīng)血液傳播疾病的病原體，為確保產(chǎn)品的安全性，必須確保原料血漿的質量和來源的合法性，必須對生產(chǎn)過程進行嚴格控制，特別是病毒的去除和/或滅活工序，必須對原輔料及產(chǎn)品進行嚴格的質量控制。

第三章 人 員

第六條 企業(yè)負責人應當具有血液制品專業(yè)知識，并經(jīng)過相關法律知識的培訓。

第七條 生產(chǎn)管理負責人應當至少具有藥學或相關專業(yè)(如微生物學、生物學、免疫學、生物化學等)本科學歷(或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格)，至少具有5年從事血液制品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗。其中，至少具有3年從事血液制品生產(chǎn)的實踐經(jīng)驗。

第八條 質量管理負責人和質量受權人應當至少具有藥學或相關專業(yè)(如微生物學、生物學、免疫學、生物化學等)本科學歷(或中級專業(yè)技術職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格)，至少具有5年從事血液制品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗。其中，至少具有3年從事血液制品質量保證、質量控制的實踐經(jīng)驗。

第九條 從事血液制品生產(chǎn)、質量保證、質量控制及其他相關人員(包括清潔、維修人員)應當經(jīng)過生物安全防護的培訓，尤其是經(jīng)過預防經(jīng)血液傳播疾病方面的知識培訓。

第十條 境內從事血液制品生產(chǎn)、質量保證、質量控制及其他相關人員應當接種預防經(jīng)血液傳播疾病的疫苗。

第四章 廠房與設備

第十一條 血液制品的生產(chǎn)廠房應當為獨立建筑物，不得與其它藥品共用，并使用專用的生產(chǎn)設施和設備。

第十二條 原料血漿、血液制品檢驗實驗室應當符合國務院《病原微生物實驗室生物安全管理條例》、國家標準《實驗室生物安全通用要求》的有關規(guī)定，并具備與企業(yè)生產(chǎn)和質量要求相適應的檢驗能力。企業(yè)應定期開展實驗室能力評估，確保實驗結果準確、可靠和檢驗過程信息記錄的真實、準確、完整和可追溯。

第十三條 原料血漿和生產(chǎn)用合并血漿檢驗實驗室應當獨立設置，使用專用檢驗設備，并應當有原位滅活或消毒的設備。如有空調系統(tǒng)，應當獨立設置。

第十四條 原料血漿破袋、合并、分離、提取、分裝前的巴氏滅活等工序至少在D級潔凈區(qū)內進行。

第十五條 血漿融漿區(qū)域、組分分離區(qū)域以及病毒滅活后生產(chǎn)區(qū)域應當彼此分開，生產(chǎn)設備應當專用，各區(qū)域應當有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。

第十六條 血液制品生產(chǎn)中，應當采取措施防止病毒去除和/或滅活前、后制品的交叉污染。病毒去除和/或滅活后的制品應當使用隔離的專用生產(chǎn)區(qū)域與設備，并使用獨立的空氣凈化系統(tǒng)。

第五章 原料血漿

第十七條 企業(yè)對每批接收的原料血漿，應當檢查以下各項內容：

(一)原料血漿采集單位與法定部門批準的單采血漿站一致;

(二)運輸過程中的溫度監(jiān)控記錄完整，溫度符合要求，運輸過程中出現(xiàn)的溫度偏差，按照偏差處理規(guī)程進行處理，并有相關記錄;

(三)血漿袋的包裝完整無破損;

(四)血漿袋上的標簽內容完整，至少含有獻血漿者姓名(或識別號)、卡號、血型、血漿編號、采血漿日期、血漿重量及單采血漿站名稱等信息;

(五)血漿的檢測符合要求，并附檢測報告。

第十八條 原料血漿接收后，企業(yè)應當對每一人份血漿進行復檢，并有復檢記錄。原料血漿的質量應當符合《中華人民共和國藥典》相關要求。企業(yè)對復檢不符合質量標準的原料血漿應當按照規(guī)定銷毀，不得用于投料生產(chǎn)，銷毀情況應寫入年度質量回顧分析報告中。用于檢測的血漿樣本及血漿樣本留樣不得用于生產(chǎn)。

企業(yè)應當對所有投料生產(chǎn)用原料血漿留樣，至血漿投料生產(chǎn)所有產(chǎn)品有效期屆滿后1年。原料血漿留樣量應當滿足規(guī)定病毒的核酸、病毒標志物檢測及復測等的用量要求，原料血漿留樣使用的容器應當滿足留樣期間樣品保存、信息標識等的需要。

第十九條 原料血漿檢疫期應當符合相關規(guī)定。

第二十條 投產(chǎn)使用前，企業(yè)應當對每批放行的原料血漿進行質量評價，內容應當包括：

(一)原料血漿采集單位與法定部門批準的單采血漿站一致;

(二)貯存過程中的溫度監(jiān)控記錄完整，溫度符合要求，貯存過程中出現(xiàn)的溫度偏差，按照偏差處理規(guī)程進行處理，并有相關記錄;

(三)采用經(jīng)批準的體外診斷試劑對每袋血漿進行復檢并符合要求;

(四)已達到檢疫期管理的要求;

(五)血漿袋破損或復檢不合格的血漿已剔除并按規(guī)定處理。

第二十一條 企業(yè)應當建立原料血漿的追溯系統(tǒng)，確保每份血漿可追溯至獻血漿者，并可向前追溯到獻血漿者最后一次采集的血漿之前至少60天內所采集的血漿。

第二十二條 企業(yè)應當與單采血漿站建立信息交換系統(tǒng)，出現(xiàn)下列情況應當及時交換信息：

(一)發(fā)現(xiàn)獻血漿者不符合相關的健康標準;

(二)以前病原體標記為陰性的獻血漿者，在隨后采集到的原料血漿中發(fā)現(xiàn)任何一種病原體標記為陽性;

(三)原料血漿復檢結果不符合要求;

(四)發(fā)現(xiàn)未按規(guī)程要求對原料血漿進行病原體檢測;

(五)獻血漿者患有可經(jīng)由血漿傳播病原體(如HAV、HBV、HCV和其他血源性傳播肝炎病毒、HIV及目前所知的其它病原體)的疾病以及克-雅病或變異型新克-雅病(CJD或vCJD)。

第二十三條 企業(yè)應當制定規(guī)程，明確規(guī)定出現(xiàn)第二十二條中的任何一種情況的應對措施。應當根據(jù)涉及的病原體、投料量、檢疫期、制品特性和生產(chǎn)工藝，對使用相關原料血漿生產(chǎn)的血液制品的質量風險進行再評估，并重新審核批記錄。必要時應當召回已發(fā)放的成品。

第二十四條 發(fā)現(xiàn)已投料血漿中混有感染HIV、HBV、HCV血漿的，應當立即停止全部產(chǎn)品的生產(chǎn)，封存用相應投料血漿所生產(chǎn)的組分、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品及成品，并向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門報告。企業(yè)應及時啟動原因調查，進行風險評估，并采取相應的風險控制措施。風險控制措施關閉且調查結束后，用相應投料血漿所生產(chǎn)的組分、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品及成品應均予銷毀。

第二十五條 企業(yè)應當加強對單采血漿站的質量審核，督促單采血漿站嚴格執(zhí)行國家有關法律法規(guī)及規(guī)范性文件對原料血漿采集、供應的相關規(guī)定，采用信息化手段如實記錄原料血漿采集、貯存、運輸及檢驗數(shù)據(jù)。企業(yè)應當定期對單采血漿站進行現(xiàn)場質量審核，至少每半年一次，并有質量審核書面報告。

第六章 生產(chǎn)和質量控制

第二十六條 企業(yè)應當對原料血漿、血漿蛋白組分、中間產(chǎn)品、成品的貯存、運輸溫度及條件進行驗證。應當對貯存、運輸溫度及條件進行監(jiān)控，并有記錄。

第二十七條 用于血漿中特定病原體(HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋體)標記檢查的體外診斷試劑，應當獲得藥品監(jiān)督管理部門批準。體外診斷試劑驗收入庫、貯存、發(fā)放和使用等應當與原輔料管理相同。

第二十八條 單份血漿按照生產(chǎn)規(guī)模混合后進行血液制品各組分的提取前，企業(yè)應當根據(jù)產(chǎn)品工藝特點逐一對所有合并容器中的合并血漿(或者分離冷沉淀后的合并血漿)留取有代表性樣品，并將樣品保存至血漿投料生產(chǎn)所有產(chǎn)品有效期屆滿后1年。合并血漿留樣量應當滿足規(guī)定病毒的核酸、病毒標志物檢測及復測等的用量要求。合并血漿留樣使用的容器應當滿足留樣期間樣品保存、信息標識等的需要。企業(yè)應當按《中華人民共和國藥典》規(guī)定對合并血漿進行取樣、檢驗，并均符合要求。合并血漿檢驗結果不符合要求的，不得繼續(xù)用于生產(chǎn)，企業(yè)應當按照規(guī)定銷毀，銷毀情況應寫入年度質量回顧分析報告中。用于檢測的合并血漿樣本及合并血漿樣本留樣不得用于生產(chǎn)。

第二十九條 原料血漿解凍、破袋、化漿的操作人員應當穿戴適當?shù)姆雷o服、面罩和手套。

第三十條 企業(yè)應當制定操作規(guī)程，定期對破袋、融漿的生產(chǎn)過程進行環(huán)境監(jiān)測，并逐一對所有合并容器中的合并血漿進行微生物限度檢查，盡可能降低操作過程中的微生物污染。

第三十一條 已經(jīng)過病毒去除和/或滅活處理的產(chǎn)品與尚未處理的產(chǎn)品應當有明顯區(qū)分和標識，并應當采用適當?shù)姆椒ū苊獠煌a(chǎn)品的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。

第三十二條 不得用生產(chǎn)設施和設備進行病毒去除或滅活方法的驗證。

第三十三條 企業(yè)應當對成品開展有關病毒污染和安全風險評估。經(jīng)評估無法有效排除風險的，企業(yè)應當對成品開展有關病毒標志物檢測，以確保質量安全。

第三十四條 企業(yè)對血液制品的放行應當符合《生物制品批簽發(fā)管理辦法》的要求。

第三十五條 企業(yè)應當采用信息化手段如實記錄生產(chǎn)、檢驗過程中形成的所有數(shù)據(jù)，確保生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求，并基于質量風險評估情況對關鍵生產(chǎn)、檢驗環(huán)節(jié)采取必要的可視化監(jiān)控措施。對于人工操作(包括人工操作、觀察及記錄等)步驟，應當將該過程形成的數(shù)據(jù)及時錄入相關信息化系統(tǒng)或轉化為電子數(shù)據(jù)，確保相關數(shù)據(jù)的真實、完整和可追溯。

第七章 不合格原料血漿、中間產(chǎn)品、成品的處理

第三十六條 企業(yè)應當建立安全和有效地處理不合格原料血漿、中間產(chǎn)品、成品的操作規(guī)程，處理應當有記錄。

2.《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》血液制品附錄修訂說明

為切實落實血液制品上市許可持有人產(chǎn)品質量安全主體責任，進一步推進血液制品生產(chǎn)、檢驗環(huán)節(jié)信息化管理，確保血液制品質量安全，國家藥監(jiān)局組織對《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》血液制品附錄進行了修訂，具體情況如下：

一、本次修訂內容主要是增加對血液制品生產(chǎn)、檢驗環(huán)節(jié)信息化和可視化的相關要求。

二、修訂內容包括：

(一)第二十五條增加了要求血液制品生產(chǎn)企業(yè)督促漿站采用信息化手段如實記錄原料血漿采集、貯存、運輸及檢驗數(shù)據(jù)的規(guī)定。

(二)參照生物制品附錄中疫苗生產(chǎn)及檢驗信息化記錄的要求，新增第三十五條。同時還新增了基于風險對關鍵生產(chǎn)、檢驗環(huán)節(jié)采取必要的可視化監(jiān)控措施的要求，原第三十五條改為第三十六條。

三、本次修訂工作，組建了由國家藥品檢查尖兵“百人計劃”的專家組成的血液制品附錄修訂小組，經(jīng)認真討論研究并匯總專家組意見建議，形成了修訂稿。

來源：國家藥監(jiān)局       相關閱讀：

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